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未分化/未分类肉瘤
年WHO软组织肿瘤新分类将未分化/未分类肉瘤作为独立一章介绍,且废弃了“恶性纤维组织细胞瘤”这一命名。根据肿瘤细胞形态特点,未分化/未分类肉瘤包括:未分化圆形细胞肉瘤、未分化梭形细胞肉瘤、未分化多形性肉瘤、未分化上皮样肉瘤、未分化肉瘤,非特殊型共5个亚型。形态上为圆细胞的肿瘤常见于年轻人并且最终被证实为具有一定分化方向;多形性的更常见于老年人。大多数未分化/未分类肉瘤病因不明。至少25%与放射相关的软组织肉瘤是未分化肉瘤。未分化/未分类肉瘤可发生于机体
任何部位,但大部分位于深部软组织。临床症状与其他软组织肉瘤难以区别。
大体:
未分化/未分类肉瘤属于一组异质性肿瘤,除瘤组织常有坏死外,其他无特异。
镜下:
未分化/未分类肉瘤组织学虽然粗略分为圆细胞、梭形细胞、多形性、上皮样亚型,但这些主要根据形态学特点,属于描述性分类。
1)未分化圆形细胞肉瘤:
肿瘤由相对一致的圆形或卵圆形细胞组成,瘤细胞核质比大,大部分肿瘤与其他特殊类型的圆形细胞肉瘤如Ewing肉瘤很相似。且经免疫组化和分子病理检测排除了其他有明确分化方向的圆形细胞恶性肿瘤。
2)未分化梭形细胞肉瘤:
瘤细胞梭形,常呈束状排列,瘤细胞胞质丰富、嗜双色性或淡红染,核呈波浪状。
3)未分化多形性肉瘤:
形态学与其他特殊类型的多形性肉瘤很相似,无一定的排列方式,常伴奇异的多核瘤巨细胞。
4)未分化上皮样肉瘤:
有关这类肿瘤的研究报道极少。形态上相似转移癌和恶性黑色素瘤,但通常缺乏巢状分布。瘤细胞胞质嗜双色或淡红染,核呈空泡状。
5)未分化肉瘤,非特殊型:
形态上难以归属于上述任一类型的未分化肉瘤,常是两种或两种以上不同类型的未分化肉瘤的混合。
免疫表型:
瘤细胞除vimentin阳性外无其他可重复的特异性抗体表达,瘤细胞增殖指数较高。少数瘤细胞可表达CK、SMA、desmin或EMA;未分化圆形细胞肉瘤可片块状表达CD99。CD34也可表达,但没有鉴别诊断价值。
电镜:
电镜下无明确的分化证据。
鉴别诊断:
未分化/未分类肉瘤属于排除性诊断。诊断时需要与其他具有明确分化的软组织肉瘤鉴别。
1)滑膜肉瘤:
多见于15~20岁青壮年,男性稍多于女性。70%病例发生于四肢深部软组织,特别是大关节附近。肿瘤呈结节状或分叶状。单相梭形细胞型滑膜肉瘤与未分化梭形细胞肉瘤相似,但滑膜
肉瘤的梭形瘤细胞EMA标记阳性,FISH检测SYT断裂基因呈阳性。
2)横纹肌肉瘤:
主要与多形性横纹肌肉瘤、梭
形细胞横纹肌肉瘤相鉴别,肿瘤组织可见横纹肌母细胞分化。瘤细胞表达横纹肌源性标志物。
3)平滑肌肉瘤:
主要与多形性平滑肌肉瘤相
鉴别,瘤细胞明显多形性,可见体积巨大的瘤巨细胞,多核,部分区域类似多形性未分化肉瘤,但局部区域可见经典平滑肌肉瘤的形态。瘤细胞呈SMA、desmin、h-caldesmon阳性。
4)恶性周围神经鞘膜瘤:
恶性周围神经鞘膜瘤多发生于成年人,常与神经密切关联。主要见于20~50岁。梭形肿瘤细胞呈S形弯曲,排列成栅栏状或漩涡状,可形成触觉小体样结构(Wagner-Meissner小体)。免疫表型瘤细胞呈S-蛋白、GFAP、Leu-7、MBP和PGP9.5不同程度的阳性表达。
5)Ewing肉瘤:
多见于15~30岁青少年,高峰年龄20岁。由密集的一致的小圆形瘤细胞组成。瘤细胞圆形或卵圆形,被纤维间隔分成结节状或分叶状、片状、条索状;常有坏死。核圆形、卵圆形、泡状,核膜清楚,染色质呈粉尘状,胞质稀少,界限不清,富含糖原。瘤细胞呈vimentin、CD99阳性,
部分病例呈FLI-1和ERG核阳性。FISH检测EWSR1断裂基因呈阳性。
6)肾外恶性横纹肌样瘤:
肿瘤主要发生于婴儿和儿童。肿瘤细胞圆形、多边形、胞界清楚,弥漫、松散排列,其间可见纤维间隔。瘤细胞胞质丰富,嗜伊红染;核居中或偏位,核仁显著,嗜酸性或嗜碱性染色,核分裂易见,部分瘤细胞核旁可见
嗜酸性包涵体。瘤细胞呈vimentin、CK、EMA阳性,CD99和Syn也可阳性。INI1表达常缺失。此外还需与转移癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤等鉴别。
预后:
根据现有资料,发生于成人的未分化多形性肉瘤5年无转移生存率为83%。而未分化上皮样肉瘤似乎具有更强侵袭性。发生于儿童的未分化圆形细胞或梭形细胞/多形性肉瘤的5年生存率达70%~75%。
隆突性皮肤纤维肉瘤
隆突性皮肤纤维肉瘤是发生于皮肤和皮下组织的结节性或多结节性、浸润性肿瘤,瘤组织由纤细的、单一性梭形细胞排列成具有特征性的车辐(storiform)结构。本瘤最早作为中间型恶性纤维组织细胞肿瘤的代表。但年WHO的软组织肿瘤新
分类将该肿瘤列在成纤维细胞性肿瘤范畴。
隆突性皮肤纤维肉瘤形态多样,常见者有下列组织学类型:
1.经典型隆突性皮肤纤维肉瘤
临床特征:
主要见于青年或中年人,30~50岁为发病高峰期。儿童少见。男性较女性多见。好发于躯干和四肢近端,其次为头颈部,外阴和颌下腺偶有报道。我们统计的例中,约3/4发生于躯干。肿瘤初起为单个或多个坚实小结,或呈斑块状,皮肤呈红色或蓝色,肿物固定于皮肤,与其下的肌肉或筋膜不粘连,侵及肌肉和筋膜者甚少。临床检查
时,肿瘤仍可推动。此时肿物生长很慢。经过一段时间休眠(可从6个月至30年或更长),肿物迅速增大,结节可相互融合,形成较大的、不规则的隆起的瘤结(“隆突性”由此得名)。覆盖的皮肤可萎缩或溃破形成溃疡。肿物虽很大,但患者一般情况良好。有10%~20%患者在发病前有外伤史,瘤结节可发生在烧伤和外科瘢痕的基础上;部分患者有长期接触砷的病史;肿物在妊娠期可急剧增大。
大体:
多数为单结节,也可为多结节或分叶状,从皮肤隆起。瘤体大小不一,最大直径0.5~12cm,个别达17cm,平均5cm。多结节一般见于复发病例,瘤体可更大,其最大直径可达36cm,平均7cm。质地韧实,与表皮常紧密粘连,表皮可萎缩而有光泽或溃破。不常累及骨骼肌。肿瘤主要位于皮下。切面灰白色,有光泽,无包膜,边缘尚清。复发者常为
分散的多个结节,质地较软。部分肿瘤切面呈透明或胶冻样,可见出血和囊性变,但坏死少见。
镜下:
瘤组织无包膜,弥漫浸润至真皮和皮下。瘤细胞为梭形,大小形态一致,具轻度异型性,核分裂一般较少(5个/10HPF),瘤组织具有较特别的车辐状(storiform)结构。这是由紧密的梭形瘤细胞与胶原纤维,围绕一个中心作放射状排列构成的,亦可称为轮辐状或花瓣状;网状纤维染色,网纤维也同样具此形态,是本瘤的组织学特征,具有一定的诊断意义。典型的车辐状结构,中央为致密的胶原纤维束或小血管,若为小血管则内皮细胞肿胀,而单一的梭形细胞呈放射状排列,靠中央部的瘤细胞较肥胖,分界不清,外周的瘤细胞较细长,核稍弯曲,界限较清。瘤细胞和胶原纤维也常作漩涡状或束状排列。巨细胞、黄色瘤细胞和炎症细胞很少或无。出血坏死少见。上述组织学改变,在较大的瘤体其结构并不均一。在浅表层,纤细的瘤细胞在原有的胶原纤维间分散排列,不形成典型的车辐状,很似真皮纤维瘤;在瘤体中部则主要由单一车辐状结构组成,此结构大小较一致,分布比较均匀;在瘤体深部,瘤细胞沿纤维间隔、皮下脂肪小叶和皮肤附件间浸润,此处的瘤细胞也更多呈漩涡状和束状排列,而车辐状结构少和不甚典型。瘤组织可广泛侵入皮下脂肪组织,少数病例可深达肌层,瘤组织与周围组织形成花边状或锯齿状交错排列。肿瘤上方的表皮多萎缩或破溃,表皮下常见一狭窄真皮条带与瘤组织分隔。复发病例其组织学结构有所不同,除仍具有特征性的车辐状结构外,瘤细胞核分裂明显活跃;原发瘤核分裂数≤6个/10HPF,平均为1.9个/10HPF;但复发瘤组织,核分裂数可高达35/10HPF,平均为8.9个/10HPF。瘤细胞多形性明显,可出现巨细胞。黏液变区,瘤细胞较稀疏,部分瘤细胞呈星芒状,车辐状结构不明显,甚或消失,而血管增生,似黏液样脂肪肉瘤。若瘤组织黏液变区占1/4以上,可称为黏液样隆突性皮肤纤维肉瘤。另外,年WHO软组织肿瘤新分类还增加了隆突性皮肤纤维肉瘤伴肌样分化和斑块样隆突性皮肤纤维肉瘤等变异型。
免疫表型:
瘤细胞一致表达CD34,载脂蛋白D(apolipoprotein)大部分阳性。EMA可灶性弱阳性。部分瘤细胞呈CD阳性。desmin
S-蛋白和CK呈阴性。伴有肌样分化的可表达SMA。隆突性皮肤纤维肉瘤的纤维肉瘤样区域的瘤细胞约50%病例呈CD34阴性,而p53呈高表达,组织细胞和肌源性标记抗体普遍阴性。
鉴别诊断:
典型的病例诊断并不困难。注意患者年龄、发生部位、临床经过、大体特点和镜下具有诊断意义的车辐状结构。但对术前穿刺的小块标本和复发病例,在诊断时需要与其他肿瘤区别。本瘤发生于真皮、瘤细胞梭形、具有车辐状结构、有时可伴有明显的黏液变。因此,在诊断时应注意与真皮纤维瘤、神经纤维瘤、黏液样脂肪肉瘤、纤维肉瘤和未分化肉瘤相鉴别。
1)真皮纤维瘤:
两者同位于真皮,瘤细胞呈梭
形和具有车辐状结构。但真皮纤维瘤瘤体较小,平均直径不超过3cm,位于真皮,很少侵及皮下层;瘤周边界较清;瘤细胞车辐状结构不如隆突性皮肤纤维肉瘤典型均一。免疫表型,真皮纤维瘤仅1/4~3/4病例对AAT、CD68、AACT和lysozyme呈阳性反应;而对CD34呈阴性或散在的弱阳性等与隆突性皮肤纤
维肉瘤不同。
2)神经纤维瘤:
隆突性皮肤纤维肉瘤与神经纤维瘤,发生部位可相同,两者瘤细胞CD34均可阳性。但神经纤维瘤在手术时,经常发现与较大神经束支有关,瘤细胞呈波浪状,核弯曲,核分裂罕见或没有,瘤组织可形成触觉小体样结构,车辐状结构不典型或缺如;另外神经纤维瘤呈S-蛋白阳性
等可与隆突性皮肤纤维肉瘤相区别。
3)黏液样脂肪肉瘤:
隆突性皮肤纤维肉瘤黏液变可以很广泛,瘤细胞排列稀疏,不形成车辐状,血管增生,极似黏液样脂肪肉瘤,但隆突性皮肤纤
维肉瘤位置相对表浅(脂肪肉瘤主要发生于皮下和深部软组织),瘤体较实,血管增生而不连接成网,缺乏分化程度不同的脂肪母细胞,可资鉴别。
4)纤维肉瘤:
隆突性皮肤纤维肉瘤位于真皮,
而纤维肉瘤多发生于深部软组织,瘤细胞较肥胖,具人字形排列,车辐状结构不典型或少见,核大,核仁明显,可见核分裂和病理性核分裂,常有出血及坏死,CD34阴性,有别于隆突性皮肤纤维肉瘤。
5)未分化肉瘤:
瘤细胞多形性、异型性明显,
核分裂、病理性核分裂多见,具有图顿巨细胞、黄色瘤细胞和炎症细胞,出血坏死易见等与隆突性皮肤纤维肉瘤不同。
预后:
本瘤手术后易复发。在我们的例病例中,45例术后复发,复发率可高达50%~55%。以往认为瘤体大小和核分裂多少与本瘤的复发有一定的相关性。最近研究表明,患者性别、年龄、瘤体大小、部位、坏死与否、核分裂数在复发组和非复发组的差异无统计学意义。复发率的高低与手术切除广泛程度密切相关。手术切除距离肿瘤边缘3cm或更多,其复发率为20%;若切除距肿瘤边缘少于2cm,其复发率达41%。术后到复发的间隔时一般为3年左右。随着复发次数增加,其间隔期间渐缩短。本瘤复发率高而转移则罕见,与一般肉瘤有所区别。文献资料的转移率分别为5.8%(5/86例)、4.2%(4/96例)3.4%(16/例)。转移大多发生于多次术后复发的病例,可能与手术时血管、淋巴管受损有关。一般认为随访时间越长,转移例数越多。约3/4病例经血道转移,大多数转移到肺,少数转移到脑、骨和心;1/4病例经淋巴管转移到区域淋巴结。
2.色素性隆突性皮肤纤维肉瘤
经典型隆突性皮肤纤维肉瘤中存在不等量的、含有黑色素的树突细胞,称为色素性隆突
性皮肤纤维肉瘤。因本病由Bednar首次报道,又称为Bednar瘤(Bednartumor)。但Bednar当时命名为车辐状神经纤维瘤(storiformneurofibroma),并认为本瘤是神经纤维瘤的变异型。该肿瘤十分罕见。Bednar从10万例活检标本中仅搜集到4例。据统计,此瘤占隆突性皮肤纤维肉瘤总数不足5%。本瘤的临床特征、大体和镜下形态与隆突性皮肤纤维肉瘤极其相似;仅在肿瘤组织中出现含黑色素的瘤细胞。瘤组织中所含黑色素的量在不同病例也有很大的不同。有些含有大量的黑色素,瘤体变为黑色;另一些只有在显微镜下才被发现,含色素的树突细胞不规则分布于整个瘤组织,用常规的黑色素染色为阳性,免疫表型HMB-45、S-蛋白阳性,但这些蛋白在非黑色素细胞呈阴性。Kini报道1例,该肿瘤也可出现纤维肉瘤样区域,称为纤维肉瘤性Bednar瘤,该例出现多处远处转移。此外,文献上目前有6例先天性Bednar瘤的报道,其中2例肿瘤生长超过10年,但未出现转移。其中1例经手术切除后随访4个月未见肿瘤复发。电镜证实瘤组织主要为大量的成纤维细胞,部分区域呈施万细胞分化。瘤细胞含有大量成熟或不成熟的黑色素小体。由于例数少,该肿瘤的生物学行为尚不清楚。Bednar报道的4例均无复发;但新近文献有报道该肿瘤少数可复发、甚至出现远处转移。
3.纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤
少数隆突性皮肤纤维肉瘤病例,瘤组织中可出现一些类似于经典纤维肉瘤结构(至少占肿瘤的5%~10%),可称为纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤,即发生于隆突性皮肤纤维肉瘤的肉瘤。表现为梭形瘤细胞体积肥大、密集、核大,核分裂增多(可达10~28个/10HPF,平均7~15个/10HPF),细胞增殖指数(MIB-1标记)和p53表达增高,而CD34表达缺失。手术治疗时,需更广泛的肿瘤切除。该肿瘤的局部复发率和转移率较普通型隆突性皮肤纤维肉瘤为高。最近Hoesly等分析了例隆突性皮肤纤维肉瘤和17例纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤的临床病理和患者预后情况,发现隆突性皮肤纤维肉瘤和纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤的1年无复发生存率分别为94%和86%,5年无复发生存率分别为86%和42%。纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤的转移率达18%(3/17),而隆突性皮肤纤维肉瘤无1例转移。另外,两组患者的年龄、性别、种族、症状、肿瘤最大直径、肌肉/骨浸润和病程均无统计学差异。纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤属于恶性肿瘤,因此,在临床上,对体积较大或多次复发的隆突性皮肤纤维肉瘤应充分取材,以免漏诊。
横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤为瘤细胞呈横纹肌分化,成熟程度不一,结构多形,多见于儿童和中青年的横纹肌恶性肿瘤。
1.临床特征
(1)发病率
横纹肌肉瘤是15岁以下的儿童和青少年最常见的梭形细胞肉瘤,青壮年也较多见。
(2)年龄、性别
横纹肌肉瘤主要好发于婴幼儿和小儿。亚型不同,发病年龄也有显著差异:胚胎性横纹肌肉瘤好发于儿童,腺泡状横纹肌肉瘤好发于青少年,多形性横纹肌肉瘤好发于中老年。不同亚型,发病部位可不同,如胚胎性/葡萄状横纹肌肉瘤好发头颈部、泌尿生殖道;腺泡状横纹肌肉瘤好发于四肢;梭形细胞横纹肌肉瘤好发于睾丸旁、头颈部;多形性横纹肌肉瘤好发于下肢。
(3)组织类型与部位
不同的组织类型与发生部位常有密切关系。胚胎性横纹肌肉瘤好发婴幼儿,以头颈部及泌尿生殖道为主。葡萄状肉瘤好发于泌尿生殖道、会阴及鼻咽腔等有腔器官。梭形细胞横纹肌肉瘤好发于附睾区及头颈部。多形性横纹肌肉瘤以发生在肢体大肌群为多。腺泡状横纹肌肉瘤常见于四肢,其次为躯干。横纹肌肉瘤不同亚型好发部位有异,但总体上来说,其发生主要在头颈部、泌尿生殖道和躯干及上下肢等区域。
2.组织发生与病理诊断
横纹肌的胚胎发育经不同的分化阶段,即未分化期前成肌细胞→单核期成肌细胞→多核期肌管细胞→纵横纹形成期的肌细胞。
横纹肌肉瘤是一种由不同分化阶段横纹肌母细胞组成的恶性肿瘤。肉瘤细胞基本上演绎横纹肌胚胎发育过程中各个阶段的细胞发育,但具有明显的异型性和多样性。
横纹肌肉瘤内主要有以下几种细胞:
①星形细胞,细胞小,胞质少,有不规则突起;核有异型,大而圆;核分裂象易见。
②圆形细胞,瘤细胞如1~2个淋巴细胞大小,呈圆形;胞质嗜酸,可有1~2个核,偏一侧似浆细胞,有时一侧胞质突起似蝌蚪。
③梭形细胞,细胞一般较大,异型性明显,胞质丰富,同质性或颗粒状,易见纵纹肌丝,偶见横纹,核梭形、深染或空泡状,核分裂象易见。瘤细胞常呈束状排列,似纤维肉瘤。
④带状细胞,细胞长带状,胞质丰富,两端变尖,常有2个以上的核,核位于细胞中央或偏位呈串珠状或带状排列。
⑤球拍样细胞,细胞一端膨大,核位于膨大端,另一端胞质变尖,细胞似网球拍状。
⑥多核巨细胞,常有3~12个核,多位于细胞周边,呈花环状。
⑦蜘蛛状细胞,为特别大的瘤细胞,胞质内有大量空泡,并有放射状条纹将空泡分隔,空泡常位于细胞周边,致细胞呈蜘蛛状,这些空泡内含糖原,瘤细胞核具多形性,有巨核或奇形怪状核,但无核固缩或浓染,具有诊断价值。
3.组织分型与分级
横纹肌肉瘤组织学分型依据瘤细胞分化程度、细胞成分和生长方式,年由Horn和他的同事提出了横纹肌肉瘤分为胚胎性、葡萄状、腺泡状和多形性横纹肌肉瘤,年为世界卫生组织采纳。年版WHO横纹肌肉瘤保留了年版的分类,增加了硬化性横纹肌肉瘤,并认为梭形细胞横纹肌肉瘤与硬化性横纹肌肉瘤两者关系密切,新分类将两者合并作为独立亚型。横纹肌肉瘤国际分类(ICR):分为预后较好类型,包括葡萄状肉瘤和梭形细胞横纹肌肉瘤,预后居中类型为胚胎性横纹肌肉瘤,预后较差类型为腺泡状横纹肌肉瘤和多形性横纹肌肉瘤。
横纹肌肉瘤的组织学分级能较客观地反映肿瘤的分化规律和有助于判断肿瘤的预后。
依据瘤细胞成熟分化程度,参照Molenaar等标准分为三级:
低分化(Ⅲ级):瘤细胞圆形、卵圆形、短梭形,胞质少,缺乏肌源性特征,仅靠HE染色,光镜下难以作出诊断。
中等分化(II级):瘤细胞圆形、梭形,胞质嗜酸的横纹肌母细胞,少见带状细胞和球拍样细胞,偶见横纹和瘤巨细胞。
高分化(1级):瘤细胞呈长梭形、带状,胞质丰富,嗜酸,有或无横纹,易见瘤巨细胞,光镜下一般可作出诊断。
编者(韩安家)主张在病理诊断中,既保留WHO组织分型,同时在每一类型中又能反映瘤细胞的分化程度(即分型+分级诊断)。但必须明确,横纹肌肉瘤是高度恶性的肉瘤,预后差。
4.辅助检查在横纹肌肿瘤诊断中的应用
(1)特殊染色
用Massongomori三色、改良三重染色、铁苏木素染色、三磷酸腺苷酶(ATP酶)及磷钨酸苏木素(PTAH)染色,可以显示瘤细胞内肌微丝和横纹;Masson三色染色可区分肌原纤维还是胶原纤维,肌原纤维显红色,胶原纤维呈蓝色;改良的Gomori三重染色肌原纤维显墨绿色,胶原纤维显淡绿色。PTAH染色,横纹肌纵、横纹呈蓝色,胶原纤维呈棕红色。ATP酶法更能显示瘤细胞内有强阳性肌原纤维。PAS染色对确定瘤细胞内含有糖原很有帮助。大多数横纹肌肉瘤及Ewing肉瘤均含有糖原,PAS呈阳性反应,有别于其他形态相似的癌。
(2)免疫组化
许多免疫标志物对横纹肌肉瘤的诊断有帮助,但并非都是敏感、特异和实用的。目前应用于横纹肌肉瘤诊断具有较实用价值的标志物主要为生肌蛋白(myogenin)和肌调节蛋白(MyoD1),可在90%以上的横纹肌肉瘤中表达,提示敏感性和特异性都很好,可作为横纹肌肉瘤的首选标志物。特异性肌动蛋白(HHF-35)亦是横纹肌肉瘤很好的标志物之一,但值得注意的是心肌型横纹肌常呈SMA阳性,而骨骼肌则不一定。myosin对横纹肌肉瘤阳性率可达81%,结蛋白(desmin)是肌分化的特异性标志物,但对平滑肌和横纹肌均可阳性表达。肌红蛋白(myoglobin)以前认为是横纹肌肉瘤的很好的标志物之一,但其特异性较差,目前,该抗体已很少使用。
此外,值得注意的是横纹肌肉瘤有时会对CK、neurofilament、S-蛋白、CD56、NSE和B细胞抗原(如CD20和免疫球蛋白)产生局灶性的阳性反应,这时决不能仅根据免疫组化结果作诊断。
(3)超微结构
虽然超微结构能发现横纹肌肉瘤不同发育阶段的横纹肌母细胞的特征性改变,但在不同分化的肿瘤中,肌丝及细胞器变化范围极大。超微结构诊断标准,目前较多认为见有肌节样相关结构:如肌节,粗细肌丝呈六角点阵排列,A带含粗肌丝和H带,M带或Leptomeric的结构即可诊断。
(4)细胞遗传学
近年来,应用细胞遗传学和分子生物学技术研究对横纹肌肉瘤的发生、发病机制及诊断等方面取得了一些进展。细胞遗传学方面,染色体的异常可能与其发生有关。横纹肌肉瘤染色体的结构异常t(2;13)(q37;q14),为腺泡状横纹肌肉瘤的特征,约半数以上横纹肌肉瘤具有t(2v13)(q37;q14),但也有人认为是各类型横纹肌肉瘤进展性标志。后来在同一类型的横纹肌肉瘤也发现t(1;13)的改变。最近研究表明由于染色体重排导致了一个生长调节基因PAX3和一个FOR家族基因(又称FKHR基因)融合并形成PAX3/FKHR。这个特性在其他肿瘤中未发现,可作为纹肌肉瘤诊断的辅助指标之一。
现将各型横纹肌肉瘤分别叙述如下。
(一)胚胎性横纹肌肉瘤
胚胎性横纹肌肉瘤(ERMS),占横纹肌肉瘤的50%~60%。
ERMS好发于头颈部(特别是眼眶、咽、中耳、口腔)和泌尿生殖道(膀胱、阴道、精索、睾丸、睾丸旁、前列腺、会阴等),其次为四肢、躯干,腹膜后、胆道少见,偶有报道发生于胸腔内、肺、心、消化道、喉、脑等的软组织和皮肤。
发病年龄绝大多数在3~12岁,但也可在20~30岁,40岁以后少见。一些患者伴有高钙血症或甲状旁腺素升高。
临床特征:
依肿瘤的部位和大小的不同而异,多数肿瘤生长快,呈浸润性和破坏性生长,复发率高。早期即发生血道、淋巴道转移,常转移至肺、骨等。
大体:
肿瘤境界不清,无包膜或有假包膜,质软。切面灰白或灰红,柔滑或细颗粒状,可有出血、坏死和表面糜烂。
镜下:
主要由原始间叶细胞及类似人胚发育5~8周不同阶段的横纹肌母细胞所构成。瘤细胞分布疏密不均,通常形态特征有:①富于瘤细胞的密集区与瘤细胞稀少呈疏松结构的黏液样区交替出现;②未分化和不同分化阶段的横纹肌母细胞混合存在;③多数肿瘤血管丰富,可见瘤细胞围绕血管排列;④不等量的黏液样物质和少量胶基质。
分化差者密集区的瘤细胞多为小梭形或卵圆形,核深染,胞质不明显,易见核分裂象,瘤细胞常围绕血管排列。在未分化瘤细胞背景中,仔细寻找向横纹肌母细胞分化的瘤细胞,特别是小圆形或短梭形的横纹肌母细胞尤为重要,其形态特征为圆形、卵圆形或短梭形,胞质欠丰富,嗜酸性;核染色质粗,核仁明显,核膜清,PAS(+),此种细胞具有诊断的价值。但此型光镜检查有时很难确定诊断,还需借助免疫组化。
中等分化者,可见胞质嗜酸的圆形、卵圆形或梭形的横纹肌母细胞。胞质可见空泡化(糖原被溶解所致)。有诊断价值的是PTAH及Masson染色中见纵纹肌丝围绕胞质呈同心圆分布。
分化好者,主要为梭形、带状横纹肌母细胞,核位于中央,核仁明显,嗜酸,易见纵纹,可见横纹。PTAH染色可见瘤细胞胞质内的横纹。
胚胎性横纹肌肉瘤除向横纹肌母细胞分化外,偶可见不成熟软骨组织和(或)骨样组织分化。虽然可发生于任何年龄和部位,但常发生于泌尿道和腹膜后,有报道子宫颈的横纹肌肉瘤45%病例有软骨分化。
在大多数不同类型的横纹肌肉瘤中都含有糖原,固定使糖原丢失,形成空泡状或蜘蛛样细胞,这些大的多空泡横纹肌母细胞在中心与周边有少量胞质,呈狭窄带状分布,核居中,这些胞质内不规则状空泡与脂肪母细胞的圆形脂滴空泡不同。
免疫表型:
瘤细胞呈myogenin、MyoD1和desmin阳性。
鉴别诊断:
由于分化差异不同,在未分化或低分化时,瘤细胞小,以圆形和短梭形细胞为主,而缺乏横纹肌母细胞分化时,极易与淋巴瘤、神经母细胞瘤、软组织Ewing肉瘤、小细胞未分化癌及无色素性黑色素瘤等混淆。
在鉴别诊断时,下列几点是重要的:
①瘤细胞呈致密区和瘤细胞稀少的黏液样区交替存在,瘤细胞围绕血管周围生长及瘤细胞胞质空泡,PAS阳性,对诊断有重要参考价值;
②强调肿瘤不同部位多取材、切片观察,仔细寻找稍分化的大圆形、梭形、胞质嗜酸、核仁明显的横纹肌母细胞是诊断的关键;
③注意肿瘤的部位和发病年龄。然而有少数未分化或低分化的横纹肌肉瘤,仅靠光镜检查作出诊断是困难的,有必要借助电镜或免疫组化染色以作出诊断。
1)神经母细胞瘤:
常位于腹膜后。瘤细胞常呈梨状或短梭形,弥漫分布,可见菊形团结构及背景见大量的神经原纤维是其特征。免疫表型,瘤细胞呈NSE(+),NF(+),CD99(-),横纹肌抗原表达阴性。
2)Ewing肉瘤:
瘤细胞小而圆,核常呈粉尘状,核仁不明显,易见核分裂象,瘤组织常被纤维分隔,间质血管丰富。可见假菊形团,中央无神经原纤维。PAS染色约80%阳性。免疫表型,vimentin(+),CD99、Syn、CgA、S-蛋白可阳性。FISH检测多数病例可见特征性EWSR1-FLI-1基因融合。电镜观察,瘤细胞间有原始桥粒样连接,特征是胞质中有丰富糖原,呈池状聚集。
3)非霍奇金淋巴瘤:
瘤细胞由单一幼稚淋巴细胞样瘤细胞组成,细胞游离,弥散分布,核大圆或有切迹,染色质不均匀,常有小核仁,瘤细胞间有较多的网状纤维,无菊形团。PAS(-)。免疫表型瘤细胞表达淋巴细胞标记抗体。
4)小细胞性未分化癌:
瘤细胞圆形或短梭形,核外形常不规则,染色质均匀,核平面感明显,无明显核仁,细胞质少,细胞排列紧密,常呈巢索状排列。免疫表型瘤细胞呈CK(+),CD56、Syn、CgA阳性,而不表达横纹肌标记。电镜观察,核圆或不规则,可有神经分泌颗粒,其特征是中心致密部与颗粒膜间常有空白光晕,细胞间可见中间连接或桥粒连接。
5)无色素性黑色素瘤:
瘤细胞圆形、短梭形,细胞境界清,核大、核仁明显、胞质嗜酸为特点。免疫表型,瘤细胞呈S-(+)、HMB-45(+)和Melan-A(+)。电镜下可见黑色素小体。
预后:
肿瘤分期、组织学分类、患者年龄及肿瘤的生长部位对预后有影响。一般来说,年龄小的
患者预后较好,且儿童患者的预后与年龄、分期和肿瘤部位无关,仅仅由肿瘤的组织学分类决定。胚胎性亚型的预后好于腺泡型。发生在成年人的各组织学类型的胚胎性横纹肌肉瘤预后无差异。伴有弥漫间变的胚胎性横纹肌肉瘤预后比其他类型差。发生在眼眶和睾丸旁者预后较好,而发生在脑膜旁和四肢者比其他部位的预后要差。胚胎性横纹肌肉瘤多数生长速度较多形性横纹肌肉瘤为快,为高度恶性的肿瘤,有明显侵袭性,复发率高。早期即可沿血道、淋巴道引起广泛转移,常转移至肺、局部淋巴结、骨、肝、肾、胰等。有广泛骨髓转移时,可类似于急性白血病的改变。四肢和泌尿生殖道的肿瘤易发生淋巴结转移。而位于脑膜邻近部位的肿瘤向脑膜直接蔓延常见。
1.葡萄状横纹肌肉瘤
葡萄状横纹肌肉瘤又称葡萄状肉瘤,是胚胎性横纹肌肉瘤的一种亚型,占横纹肌肉瘤的5%~10%,外形呈息肉状或葡萄状,故而得名。肿瘤组织细胞成分少,含丰富的黏液基质,其黏膜上皮下出现“形成层”为肿瘤结构特征。肿瘤生长迅速,有明显侵袭性。本病发生于空腔器官,多见于膀胱、阴道、子宫颈、尿道,其次为鼻腔、鼻咽部、中耳、胆总管等。常见于婴幼儿。发生于阴道者85%~90%在5岁之内,好发于阴道前后壁,尤其前壁多见。
大体:
肿瘤呈葡萄状或息肉状,水肿透明,质柔软。
镜下:
瘤组织主要为早期幼稚发育阶段的横纹肌母细胞、原始间叶细胞和黏液样的基质。大部
分有表皮黏膜覆盖。在黏膜下常见有数层圆形、小梭形的瘤细胞,并与黏膜面平行形成浸
润带,常称为“形成层”,中心部位为疏松的黏液样基质,内有星芒状、小梭形细胞相互连接,还可见散在梭形、带状或蝌蚪样等分化较好的横纹肌母细胞。染色好的HE切片常能见到横纹,PTAH染色显示更清晰。
免疫表型:
瘤细胞呈myoglobin、myogenin、MyoD1和desmin阳性。
鉴别诊断:
由于瘤内细胞少,富于水肿性的基质和扩张型的血管,病理诊断上应与炎性息肉、黏液样脂肪肉瘤等鉴别。炎性息肉常见于成年人,黏膜下无“形成层”结构和较成熟的横纹肌母细胞。间质有明显炎症细胞浸润,正常组织结构不被破坏。黏液样脂肪肉瘤多见于中年人。瘤组织内可见分化不同阶段的脂肪母细胞和间质分支状血管为特征。免疫表型瘤细胞呈S-蛋白阳性。
2.间变性横纹肌肉瘤
间变性横纹肌肉瘤是指在胚胎性横纹肌肉瘤和少数腺泡状横纹肌肉瘤中,瘤细胞在形态上发生变异。间变性瘤细胞核是邻近瘤细胞核直径的3倍或更大,与间变性Wilms瘤标准相似。依据瘤细胞间变细胞的数量及分布可分为:I组,含少量散在的间变细胞;Ⅱ组,灶性或片状分布的间变细胞。患者平均年龄6岁,好发于下肢、腹膜后和头颈部,预后差。Ι、Ⅱ组5年生存率分别60%和45%。
(二)腺泡状横纹肌肉瘤
腺泡状横纹肌肉瘤(ARMS)多见于10~20岁青少年,好发于四肢,尤其是前臂、股部,其次为躯干、头颈部、直肠周围、会阴等。
临床上为有痛或无痛性肿块,瘤体一般较多形性横纹肌肉瘤为小,在横纹肌肉瘤各亚型中恶性程度最高,生长迅速,发展快,愈后差。晚期可侵蚀骨质,常沿血道和淋巴道转移至肺、骨、胸膜及局部淋巴结等,常死于广泛转移。
大体:
多发生于浅表肌肉,瘤体较小,浸润性生长,质韧橡皮样,切面灰白,有坏死、出血、囊性变。
镜下:
瘤组织主要由未分化的小圆形、卵圆形细胞所组成,瘤细胞常排列成腺泡状、管状或裂
隙状,亦可呈实性巢状结构,似7~10周胚胎肌管期细胞。幼稚横纹肌母细胞呈圆形、卵圆形,胞质少、嗜酸、界不清,胞质内含糖原呈透亮空泡,有的瘤细胞较大,胞质丰富,PAS(+)。瘤细胞被不规则纤维血管间隔分割成实性巢或腺泡状,边缘瘤细胞排列密集,中央稀少,成不规则腔隙,腔内常见漂浮的横纹肌母细胞或退变核固缩细胞,无基膜包绕。间质有时可呈乳头状突入腺泡腔内,瘤细胞有时围绕小血管呈放射状或乳头状生长。纤维性间质中常有明显胞质红染似肌性分化的细胞,而且间质的基质也较红染。肿瘤的部分区域可见带状、梭形、多核巨细胞,多核巨细胞核偏位,排列成花环状,胞质弱嗜酸性,此类细胞较胚胎性横纹肌肉瘤尤为突出,且有诊断价值。梭形细胞易见纵纹,偶见横纹;有些区域腺泡结构不明显,出现胚胎性横纹肌肉瘤的图像,呈混合型改变。有些区域瘤细胞圆形、细胞密集弥漫成实性巢，以肿瘤周边部明显,似淋巴瘤。如胞质内含有较多糖原而呈空泡状时,切忌误诊为脂肪肉瘤。
免疫表型:
瘤细胞表达desmin、myosin、
MyoD1、myogenin,少数病例CK可灶性阳性表达。
鉴别诊断:
本瘤瘤组织主要由未分化的小圆形、卵圆形细胞被不规则的纤维血管分隔成巢状、腺泡状、管状或裂隙状结构,无基膜,有的瘤细胞围绕血管生长,仔细寻找胞质红染、PAS(+)的横纹肌母细胞是诊断的关键。然而在一些病例中极易与腺癌、血管肉瘤、滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等混淆,需要鉴别。
1)分化差的腺癌:一般腺癌结构较规则,腺体周围有基膜,癌内腺腔周围有纤维组织围绕,癌与间质分隔较清楚;癌细胞异型性明显,腺腔上皮排列紧密,游离面较整齐,腔内无游离细胞;无嗜酸性胞质的横纹肌母细胞。免疫表型:上皮标记常阳性,肌源性标记为阴性。
2)血管肉瘤:当分化不良时可呈巢状,但变异较大的内皮细胞常形成不规则互相吻合的血管腔,形成乳头状或弥漫浸润,腔内常可找到红细胞,瘤组织因出血明显常有含铁血黄素沉积。网状纤维染色有助于明确诊断,瘤细胞一般都被包绕在网状纤维内,但瘤细胞间无网状纤维。
免疫表型:血管内皮标记抗体,如CD31、CD34、FLI-1阳性。肌源性标记抗体呈阴性。
3)分化差的滑膜肉瘤:瘤组织常有双向分化,上皮型瘤细胞和梭形瘤细胞互相移行,瘤细胞胞质染色较淡,且瘤细胞分布较均一,无中央区瘤细胞黏附性差的游离细胞,无胞质嗜酸的横纹肌母细胞。分化差的滑膜肉瘤有时瘤细胞双向分化不显著,但往往具有血管外皮瘤样结构,这有别于腺泡状横纹肌肉瘤。免疫组化滑膜肉瘤呈EMA、CK和vimentin双相表达。FISH检测可见特征性SYT基因易位。
4)腺泡状软组织肉瘤:腺泡形态规则,腺泡间间隔较薄,并为毛细血管包绕;瘤细胞较大、胞质丰富,染色浅;胞质内有呈红、大小较一致的颗粒,并可见PAS阳性、抗淀粉酶消化的棒状结晶体。
免疫表型瘤细胞核呈TFE3阳性。有报道腺泡状软组织肉瘤胞质可呈MyoD1着色。但不表达myogenin,与横肌肉瘤这两种蛋白均为细胞核阳性不同。
5)应与具有相似腺泡状结构的肿瘤鉴别,如副节瘤、Pe
