作者：刘春霞，李锋（新疆石河子大学医学院病理学系）

来源：临床与实验病理学杂志

软组织肉瘤是间叶源性恶性肿瘤，有其独特的细胞遗传学改变，根据肿瘤细胞遗传学特点可分为两大类：一类有着特殊的遗传学改变且核型简单；另一类则缺乏特殊遗传学改变但常常有着复杂的核型，这两类肿瘤在分子发生机制、治疗和预后方面均有所不同，因此了解和掌握其分子生物学改变对于肿瘤的诊治和预后具有重要意义。

　　软组织肉瘤是间叶源性恶性肿瘤，在肿瘤的临床特征、形态学、免疫表型、遗传学和生物学行为上均显示出高度的异质性。根据肿瘤细胞遗传学特点将其分为两大类，一类是由特异性易位或点突变而引发转录调节异常或信号传导异常形成的肉瘤，其核型简单，变化较小；另一类肉瘤通常伴有复杂的核型。目前研究显示两种类型的肉瘤在核型、染色体易位、端粒维持机制、p53通路、基因表达谱上均存在不同，且染色体的畸变在这些肿瘤的发生、发展或转移中扮演着重要的角色。本文就软组织肉瘤的分子遗传学改变做一综述。

1、伴有特殊遗传学改变的软组织肉瘤

伴有特殊遗传学改变的软组织肉瘤其分子发生机制主要包括两类：一类是由肉瘤易位产生的融合基因编码嵌合转录因子引起的转录调控异常，这个新的嵌合转录因子通常是两个转录因子基因的融合，或者是一个转录因子基因与另一个能编码转录活化区域的基因相融合，从而形成新的异常功能区并拥有特殊的功能，包括获得新的蛋白质、新的目标基因等；此类肿瘤包括尤因肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤、黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤、滑膜肉瘤等。另一类肉瘤的特点是通过频发基因改变，直接导致激酶信号通路异常，已发现的3种类型是：（1）易位形成嵌合型酪氨酸蛋白激酶，此种机制存在于炎性肌纤维母细胞瘤和先天性纤维肉瘤中；（2）易位编码嵌合型自分泌生长因子，例如隆突性皮肤纤维肉瘤中的COL1A-PDGFB融合；（3）特异性激酶活化突变，如胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）。

　　1.1腺泡状横纹肌肉瘤

　　细胞遗传学或分子生物学研究显示，在70%～80%的腺泡状横纹肌肉瘤中可检测到特异性染色体易位：较常见的分别是t（2；13）（q35；q14）（占腺泡状横纹肌肉瘤的60%～70%）和t（1；13）（p36；q14）易位（占腺泡状横纹肌肉瘤的10%），两种易位分别形成相应的融合基因PAX3-FKHR（PAX3-FOXO1）或PAX7-FKHR（PAX7-FOXO1）[1]。PAX3-FKHR融合蛋白表达与预后不良相关并常常出现在转移的患者中。此外，新近研究显示在梭形细胞病例中出现了两种变异型：t（2；2）（p23；q36）易位形成PAX3-NCOA1融合基因、t（X；2）（q13；q36）易位形成PAX3-FOXO4融合基因。除上述特异性的染色体易位外，约20%的腺泡状横纹肌肉瘤中未检测到特异的染色体改变。比较基因组杂交技术（ 　　1.2尤因肉瘤

　　目前发现在尤因肉瘤中出现了6种染色体的易位并形成相应的融合基因，约90%的尤因肉瘤中存在t（11；22）（q24；q12）染色体易位，形成EWS-FLI1融合基因，另有约5%的肿瘤中出现t（21；22）（q22；q12）染色体易位，形成EWS-ERG融合基因。此外还存在t（7；22）（p22；q12）、t（17；22）（q12；q12）、t（2；22）（q33；q12）、t（16；21）（p11；q22）的易位，分别形成EWS-ETV1、EWS-ETV4（E1AF）、EWS-FEV、FUS-ERG融合基因，但其发生率均不足1%。分子遗传学显示，尤因肉瘤还可出现一些其它染色体畸变，包括2、8、12、lq的获得和16q、9p的缺失，且有研究表明染色体拷贝数改变少的患者比拷贝数改变多的患者预后更好，其总体生存率和无瘤生存率均高于拷贝数改变多的患者[3]。

　　1.3滑膜肉瘤

　　约90%的滑膜肉瘤中存在t（X；18）（p11；q11）易位，形成SS18-SSX1、SS18-SSX2或SS18-SSX4融合基因，新近发现存在t（X；20）（p11；q13）染色体易位，形成SS18L1-SSX1融合基因。除此之外，分子遗传学研究还发现滑膜肉瘤中也存在其它一些染色体畸变，包括2、6q、7、8q、12、17q、18q、21q的获得和lp3l-p35，3p、6q、16、17p的缺失，其中8q、12q的获得与13q21-q3l、13p的缺失是最常见的染色体畸变[4]。并且研究发现DNA拷贝数的改变与滑膜肉瘤的预后存在一定相关性，当DNA拷贝数改变少且简单时，患者预后往往较好；DNA拷贝数复杂多变，患者预后则较差。

　　1.4黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤

　　95%以上的黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤有t（12；16）（q13；p11）染色体易位，形成FUS-DDIT3融合基因，也有少部分黏液样脂肪肉瘤存在t（12；22）（q13；q12）染色体易位，形成EWSR1-DDIT3融合基因。分子遗传学研究发现，在这些肉瘤中除了8号染色体的三倍体外，很少出现其它非随机性染色体改变。

　　1.5隆突性皮肤纤维肉瘤

　　约90%的隆突性皮肤纤维肉瘤中存在t（17；22）（q21；q13）的易位，形成COL1A1-PDGFB融合基因。分子遗传学研究显示，隆突性皮肤纤维肉瘤中还存在一些非随机的染色体畸变，如8号染色体呈三倍体，因C-myc原癌基因位于8q24，因此8q的过度表达与其恶性增殖有潜在相关性。另报道在隆突性皮肤纤维肉瘤中还存在环状染色体，这种环状染色体结构至少包括一个22号染色体的中心粒序列，且易发生于低水平扩增的17q23-q24与22q11-q12之间。此外，还存在4、5、7、8、9、11、17、1p35.1-p36.2、1q21.2-qter、17q21.33-qter、22cen-q13.1、8q24.3，11p15.5、19q13.2获得和22q13.2-qter缺失等染色体畸变[5]。

　　1.6GIST

　　GIST起源于胃肠道卡哈尔间质细胞（interstitialcellofCajial，ICC）或是向卡哈尔分化的原始间充质细胞。目前研究表明大多数的GIST是由c-kit基因或PDGFRα基因的突变所致，其中80%～95%的GIST中出现c-kit基因突变。突变大部分集中于外显子11编码的近膜区，包括结构内的缺失或插入突变以及错义突变，小部分则位于c-kit的细胞外区域（外显子9）和胞内的激酶Ⅰ区（外显子13）及激酶Ⅱ区（外显子17）。在c-kit基因突变阴性的GIST中约35%存在PDGFRα基因的突变，突变主要发生在外显子12、18、9区域。c-kit和PDGFRα基因均无突变的GIST，即野生型GIST，其发生机制尚不十分明确，可能存在其它酪氨酸激酶受体或下游效应分子的突变。

　　GIST还可出现一些其它细胞遗传学改变，最常报道的是14、22q、1p、9p、9q、11p、8p、10p、10q、13q14、15的缺失以及5p、20q、8q、17q、3、4、20p的扩增。最近，Meza-Zepeda等[6]研究了7例GIST，结果显示其中6例出现了22号染色体的缺失，5例出现14号染色体缺失，1p36.32-p13.1、13q12.11-q33.2、15q13.2-qtel、9q13-q34.2等区段也出现了丢失，4例出现了8p23.3-pcen的获得。22q缺失出现在一半的肿瘤当中，尤其是在进展期肿瘤中出现的频率更高，因此推测在22q上可能有在肿瘤发生的早期及进展期起着重要作用的未知基因[7]。在中危和高危GIST中出现1p、9p、9q、11p的缺失和8q、17q的获得。8q获得约出现在57%转移性GIST中，8q24.12-13上存在c-myc癌基因，但仅有3%的GIST中检测出c-myc表达，暗示在GIST的发生中仍然存在一些未知的癌基因的扩增。

2、伴有复杂核型的肉瘤

大多数复杂且具有不平衡核型的软组织肿瘤都无特异性染色体易位，染色体畸变包括为数众多的基因获得和丢失，此类肿瘤包括平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、血管肉瘤、未分化肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤）等。其分子发生机制根据动物模型显示存在两种可能途径，且都与p53功能失常有关。第一种途径中进行性端粒侵蚀导致不断的“融合-桥接-分裂”过程和非互换性易位，这种不平衡核型随即被端粒酶再次活化或通过端粒替代延伸机制致端粒变长而稳定下来；第二种复杂核型模型中受损的非同源末端连接促进了染色体易位、扩增和缺失，导致不可修复的双链断裂。

　　2.1平滑肌肉瘤

　　平滑肌肉瘤的细胞遗传学和分子生物学显示出复杂的染色体核型，大多均存在染色体的不平衡畸变，包括获得（15、6、8、16、17、19、20、22、X染色体）、缺失（1p、2、3、4、6q、8、9、10p、11p、12q、11q、13、16、17p、18、19、22q染色体）或扩增（1、5、8、12、13、17、19、20染色体）[8]。部分染色体的获得或缺失更频繁的出现在预后差、肿瘤体积大和有远处转移的病例中，如1p12-pter、2p、13q14-q21（Rb途径）、10q（包含PTEN）、16q的缺失和17p、8q、5p14pter的扩增[9]。平滑肌肉瘤及其它几种多形性软组织肉瘤中常出现5p13-p15区域扩增，这一区域包括3个候选癌基因：TRIO、NKD2和IRX2。TRIO牵涉到细胞骨架结构的调控、转录调节、凋亡、囊泡运输和细胞间的黏附等，通过活化RhoGTp信号通路起作用，TRIO似乎也参与了平滑肌肉瘤的进展[10]。基因和蛋白表达研究显示p53突变、p16INK4a失活、RASSF1A和MGMT第二位启动子的甲基化在平滑肌肉瘤中与不良预后和高转移风险相关[11，12]。

　　最近研究显示越高分化的腹膜后平滑肌肉瘤越具有侵袭性，这个侵袭性主要由于Myocardin扩增/过表达造成。Myocardin是SRF平滑肌分化调节的转录因子，有作者研究显示Myocardin途径的失活能抑制平滑肌分化、细胞增殖和细胞迁移，并且和组织学分化低有一定相关性。这些数据表明Myocardin有望成为治疗靶标。一些发生在儿童的平滑肌肉瘤和有免疫抑制的平滑肌肉瘤常和EB病毒的感染相关，意味着在平滑肌肉瘤的遗传学方面EBV是个潜在的相关因素[13]。子宫平滑肌肉瘤和软组织平滑肌肉瘤有着相似的染色体畸变，均存在频繁的染色体畸变，包括10q、11q、13q、2p的缺失和Xp、1q、5p、8q、17p的获得；在软组织平滑肌肉瘤中1q、3p的缺失常见，而子宫平滑肌肉瘤中14、15号染色体22q12-qter缺失常见[14]。

　　2.2未分化肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤）

　　未分化肉瘤是一排除性诊断，占成人肉瘤的5%～7%，研究表明其发生、发展常伴随复杂的细胞遗传学改变，整个基因组中30%～35%均出现染色体的畸变，但无特征性的染色体数目和结构的畸变。研究发现，未分化肉瘤出现了一些和平滑肌肉瘤相似的染色体畸变，包括1q32.1、2p25.3、2q36-q37、8p23、9p、10q21-q23、11q22、13q14-q21、16q11、16q23的缺失和1p36-p31、1q21-q24、2p、4p16、5p、5q34、6q、7p15-p22、7q21-qter、17q、9q、14q、16p13、17q、19p13、19q13.11-q13.2、20q、21q的获得，以及1p33-p34、12q13-q15、17cen-p11.2、17p13-pter的扩增[15，16]。未分化肉瘤中13q的缺失是最常见的染色体畸变，常导致RB途径的失活，Tp53/ARF/MDM2途径的改变也很常见[15]。

　　与平滑肌肉瘤类似，在未分化肉瘤中，TRIO似乎也扮演着促使肿瘤演进的角色，也存在RASSF1A甲基化和几种低氧诱导性基因的上调（如HIF1A及其靶标）及细胞增殖、黏附、运动相关的基因，它们和肿瘤更具有侵袭性及转移性相关[12]。最近对49例未分化肉瘤和平滑肌肉瘤进行分析，发现这两种肿瘤在染色体畸变和基因表达谱方面有许多相似性，其中之一是4q31的缺失（此区段包含有SMAD1基因，此基因和TGFβ通路相关），通过对未分化肉瘤和平滑肌肉瘤进行多因素分析，发现此区段缺失后的表达是一个转移的标记物；另一个是18q22的缺失表达，它是一个较好的预后标记物[15]。

　　最近有研究表明，未分化肉瘤中存在DKK1（Wnt抑制剂和人类间充质干细胞的调节者）的过表达，在裸鼠中人类间充质干细胞能通过抑制Wnt信号通路发展成类似未分化肉瘤的肿瘤。如果Wnt信号通路被适当的建立，此去分化能够被逆转[17]。

　　2.3多形性脂肪肉瘤

　　多形性脂肪肉瘤约占所有脂肪肉瘤的5%，细胞遗传学和分子生物学的研究数据有限。研究显示存在染色体数目增多和复杂的结构重排现象，但没有特殊的遗传学改变。比较基因组杂交（ 　　多形性脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤显示出不同的染色体畸变。5p13-p15、1p21、1q21-q22、7q22的获得在多形性脂肪肉瘤中常见，而12q13-q21扩增在去分化脂肪肉瘤中常见。点阵基因表达谱研究显示，去分化脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤有不同的分子信号，通过15个基因的表达能够区分出二者，其中12个基因（例如MDM2、CDK4）位于12p13-p15区域[21]。

　　2.4黏液纤维肉瘤

　　黏液纤维肉瘤与平滑肌肉瘤和未分化肉瘤有着部分相似的染色体畸变[18，22]。最近对32例黏液纤维肉瘤的临床病理学和核型分析显示局部复发和肿瘤的分级与染色体畸变有关[23]。部分肿瘤中还观察到正常核型。

　　Idbaih等[18]对22例黏液纤维肉瘤的CGH分析发现存在19p、19q的获得，1q、2q、3p、4q、10q、11q、13q的缺失，1号染色体中心粒区域、5p、20q的扩增，并且在这22例病例中均发现存在13q14-21区域的缺失（包括RB1基因）。但5p的扩增和4q的缺失出现在高级别黏液纤维肉瘤中，在低级别黏液纤维肉瘤中没有出现，暗示此区域染色体的畸变是黏液纤维肉瘤发生的晚期事件。同时，该文发现黏液纤维肉瘤与9例多形性脂肪肉瘤有相似的染色体畸变，暗示黏液纤维肉瘤和多形性脂肪肉瘤有着密切的关系。

　　Nakayama等[22]对64例梭形和多形性肉瘤进行基因表达谱研究，通过聚类分析显示，黏液纤维肉瘤能够和其它梭形/多形性肉瘤区分开。表明依靠形态学和免疫表型被划分在未分化肉瘤中的肿瘤，通过基因表达能进行重新分类。GPR64和TNXB基因在部分纤维黏液肉瘤中表达，但是在未分化肉瘤中不表达，因此有一定的鉴别意义。

　　2.5多形性横纹肌肉瘤

　　多形性横纹肌肉瘤约占成人多形性软组织肉瘤的5%，其细胞遗传学资料很少。主要显示为复杂的非特异性核型、染色体数目和结构不平衡改变，部分和未分化肉瘤或骨肉瘤重叠，但是不同于胚胎性或腺泡状横纹肌肉瘤。染色体数目畸变包括1p22-23、5、7p、8、14、18/18q、20/20p、22的获得和2、3p、5q32-qter、6、10q23、11、13、14、15q21-q22、16、17、18、19、Y的缺失以及1p21-p31、1q21-q25、3p12、3q26-qtel、4q28-q31、8q21-q23/8q、22q的扩增，其中2、13、14、15、16、19染色体的缺失发生更频繁[24，25]。

3、展望

随着软组织肉瘤分子遗传学的深入研究，对软组织肉瘤发病机制也有了进一步了解，作为治疗靶标的新的诊断或预后分子标记物也有望得到进一步验证。

参考文献：

　　[1]王正，范钦和。横纹肌肉瘤分子病理学研究进展[J].临床与实验病理学杂志，，23（4）：-9.

　　[2]LIQX，LIUCX，LiF，etal.Comparativegenomichybridization：theprofileofchromosomalimbalancesinrhabdomyosar 　　[3]SavolaS，KlamiA，TripathiA，etal.CombineduseofexpressionandCGHarrayspinpointsnovelcandidategenesinEwingsar 　　[4]NakagawaY，NumotoK，YeshidaA，etal.Chromosomalandgeneticimbalancesinsynovialsar 　　[5]KaurS，VauhkonenH，BhlingT，etal.Genecopynumberchangesindermatofibrosar







































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